Tiềm năng của gen trong việc tiên lượng bệnh: đường còn xa

Khi mắc bệnh, câu hỏi mà người bệnh thường đặt ra với bác sĩ là “tại sao tôi mắc bệnh này”. Câu trả lời gần thường là rối loạn cơ chế sinh học. Câu trả lời xa hơn là do ảnh hưởng của môi trường sinh sống và thói quen như ăn uống, vận động, thuốc lá, rượu bia, v.v… Nhưng nếu bệnh nhân thắc mắc tại sao ông A cũng có cùng lối sống mà không mắc bệnh, còn bệnh nhân lại mắc bệnh, thì câu trả lời xa hơn nữa: do gen.

Viễn ảnh cá nhân hóa y khoa

Một mục tiêu quan trọng của di truyền học là tìm cho được những gen có liên quan đến bệnh, và qua đó sử dụng thông tin của những gen liên quan để tiên đoán khả năng mắc bệnh cho từng cá nhân. Chẳng những tiên đoán khả năng mắc bệnh, mục tiêu của nghiên cứu gen còn là tiên lượng hiệu quả của thuốc cũng như các phản ứng phụ của thuốc cho từng bệnh nhân một.

Do đó, một mục tiêu tối hậu của nghiên cứu di truyền học là giúp cho y học hiện đại tiến đến một tương lai “cá nhân hóa y khoa” (personalized medicine). Theo viễn cảnh cá nhân hóa y khoa này, mỗi người có một thẻ căn cước sinh học (như thẻ tín dụng cá nhân hiện nay) với một con chip hàm chứa tất cả các gen của người đó. Khi đi khám bệnh, người ta chỉ cần đưa căn cước sinh học vào một máy vi tính, máy sẽ cho biết bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh gì trong quãng đời còn lại; bệnh nhân nên sử dụng thuốc gì, bao lâu, với liều lượng bao nhiêu để có hiệu quả cao nhất và giảm phản ứng phụ thấp nhất.

Đó là một viễn ảnh tuyệt vời. Tuy nhiên, như chúng ta thường nói, “mưu sự tại nhân, thành sự tại thiên”, cho đến nay, dù các nước tiên tiến trên thế giới đã bỏ ra nhiều tỉ USD để giải mã bộ gen của con người, để tìm những gen có liên quan đến bệnh tật, nhưng một viễn cảnh cá nhân hóa y khoa vẫn có vẻ càng ngày càng xa vời. Càng ngày giới khoa học càng nhận ra rằng, cơ chế vận hành của gen phức tạp hơn là họ tưởng, và việc ứng dụng gen trong việc điều trị và tiên lượng các bệnh mãn tính phức tạp (như các bệnh tim mạch, ung thư, đái tháo đường, loãng xương, v.v…) vẫn còn là một thách thức lớn.

Mò kim đáy biển

Năm 2003, sau gần 10 năm làm việc, các nhà nghiên cứu Mĩ và Âu châu đã thành công xây dựng toàn bộ bản đồ gen của con người. Tuy với thành công ngoạn mục này, chúng ta vẫn chưa biết chính xác con người có bao nhiêu gen. Nhưng con số mà giới chuyên môn tiên đoán là khoảng 25.000 gen được “sắp xếp” trong 23 nhiễm sắc thể (chromosome).

Nhưng cấu trúc của gen phức tạp. Có thể tưởng tượng như sau: trên một con đường rất dài có nhiều tỉnh (tương đương với khái niệm nhiễm sắc thể); mỗi tỉnh có nhiều huyện (tức là gen); và trong mỗi huyện có nhiều nhà (marker); mỗi nhà được xây bằng nhiều viên gạch (gọi là base-pair). Cơ thể chúng ta có khoảng 3 tỉ base-pair. Nhưng phần lớn (trên 90%) các base-pair này rất giống nhau giữa hai cá nhân. Thật vậy, khác biệt giữa tôi và bạn đọc và 4 tỉ người trên hành tinh này chỉ được quyết định bởi khoảng 10 triệu marker! Vấn đề là tìm những marker nào có liên quan đến bệnh tật.

Đối với các bệnh chỉ do một gen gây ra như bệnh thần kinh Huntington, bệnh xơ nang (cystic fibrosis), bệnh thiếu máu (sickle-cell disease), ung thư nội tiết loại 2 (multiple endocrine neoplasia type II), v.v… giời khoa học đã tìm ra gen. Và ở những bệnh nhân này, việc xét nghiệm gen hay marker có thể giúp ích cho họ. Nhưng những bệnh này thường hiếm thấy trong cộng đồng.

Những bệnh là thủ phạm giết nhiều người nhất hiện nay là các bệnh mãn tính liên quan đển tim mạch, tai biến, ung thư, tiểu đường, thậm chí nhiễm trùng. Những bệnh mãn tính và nhiểm trùng thương do nhiều gen gây ra, chứ không phải chỉ đơn thuần 1 gen như các bệnh vừa kể trên. Cái khó khăn lớn là không ai biết có bao nhiêu gen hay marker thủ phạm cho một bệnh như ung thư chẳng hạn, nhưng con số chắc chắn không dưới 50, thậm chí 100 gen. Tìm 50 hay 100 marker thủ phạm gây bệnh trong một biển 10 triệu marker không phải là điều đơn giản, vì việc làm này chẳng khác gì “mò kim đáy biển”.

Hạn chế của gen trong tiên lượng bệnh

Vả lại, nhưng với trình độ công nghệ sinh học hiện nay, giới khoa học chưa có khả năng và tài chính để phân tích toàn bộ 10 triệu marker, mà chỉ có thể phân tích trên khoảng nửa triệu hay 1 triệu marker.

Trong 2 năm trở lại đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu, mà trong đó các nhà khoa học phân tích khoảng 500.000 marker trên một nhóm bệnh nhân và một nhóm không bệnh để tìm gen. Cho đến nay, chúng ta đã biết được một số marker có liên quan đến các bệnh như béo phì, tiểu đường, ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, loãng xương, v.v… Đầu năm nay, chúng tôi hợp tác với các đồng nghiệp Âu châu phân tích khoảng 310.000 marker và phát hiện 17 marker có thể có liên quan đến gãy xương, nhưng chúng tôi không biết cơ chế sinh học của 17 marker này.

Tuần vừa qua, lại có thêm một công trình nghiên cứu tìm gen có liên quan đến bệnh tai biến mạch máu não [1], một trong những bệnh đáng sợ nhất và nguy hiểm nhất hiện nay. Trong công trình này, các nhà nghiên cứu tìm thấy 2 marker trong gen NINJ2 có liên quan đến tai biến mạch máu não. Hai marker này là thủ phạm của khoảng 12% ca tai biến. Tuy nhiên, chưa ai biết cơ chế sinh học mà 2 marker này ảnh hưởng đến nguy cơ tai biến ra sao. Phát hiện này đặt ra nhiều vấn đề về ứng dụng gen trong lâm sàng.

Câu hỏi thiết thực nhất mà công chúng muốn biết là: có thể sử dụng các thông tin từ các phát hiện vừa kể để có thể tiên đoán chính xác ai sẽ mắc bệnh ngay từ lúc mới sinh ra? Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi và một số đồng nghiệp khác đã từng phân tích, và kết quả cho thấy cho dù chúng ta biết được 100 hay thậm chí 200 markers có liên quan đến các bệnh mãn tính, thì khả năng mà các marker này tiên đoán bệnh tật còn rất hạn chế. Thật ra, đối với các bệnh như ung thư, loãng xương, và tiểu đường, chỉ cần biết một số thông tin cá nhân, tiền sử gia đình, và một vài xét nghiệm đơn giản và rẻ tiền, chúng ta có thể tiên lượng bệnh tốt hơn là phân tích 200 gen.

Thế thì câu hỏi đặt ra là nếu kết hợp phân tích gen và các yếu tố lâm sàng căn bản có thể cải tiến giá trị tiên lượng bệnh hay không? Câu trả lời là khi thông tin gen sử dụng cùng với các yếu tố lâm sàng, độ chính xác của tiên lượng bệnh có thể tăng khoảng … 2%. Nói cách khác, chi phí bỏ ra để phân tích gen không xứng đáng với lượng thông tin mà bệnh nhân thu thập được.

Mặc cho những giới hạn của gen như vừa trình bày, có người nhanh chân tận dụng thời cơ để thương mại hóa gen. Có hàng trăm công ti sinh học ở Mĩ và Âu châu được thành lập, với mục tiêu chính là sản xuất những xét nghiệm gen nhằm tiên lượng bệnh. Các công ti này thừa biết sự hạn chết của gen trong tiên lượng bệnh, nhưng họ muốn nhìn (hay vi vọng) về tương lai khi tiến bộ khoa học cho phép việc tiên lượng bệnh bằng gen có thể thực hiện, và lúc đó họ có thị trường. Tuy nhiên, hiện nay, họ vẫn nói rằng xét nghiệm gen có thể tiên lượng bệnh!

Một số nhà khoa học phê phán những công ti này là “bán hi vọng” cho công chúng, và việc làm như thế là thiếu đạo đức, thiếu thành thật. Tiến sĩ David Goldstein thuộc Đại học Duke cho rằng: “Những gì mà các công ti sinh học di truyền làm hiện nay là làm giải trí, vì những thông tin mà họ bán chẳng có giá trị lâm sàng gì cả. Họ nói rằng gen có thể tiên lượng bất cứ bệnh gì, nhưng nay thì chúng ta biết rằng gen chẳng tiên lượng được bệnh nào cả.”


Đường còn dài …

Có thể nói rằng những nỗ lực tìm gen trong thời gian qua dựa vào một mô hình khoa học khá … ngây thơ. Nhiều nhà khoa học nghĩ rằng gen có ảnh hưởng đến bệnh một cách độc lập với môi trường. Nhưng trong thực tế, gen có tương tác với môi trường sống. Với môi trường A (như ở vùng nhiệt đới), gen có thể có lợi cho bệnh nhân; nhưng với môi trường B (vùng ôn đới), gen có thể có hại cho bệnh nhân. Trong bối cảnh tương tác giữa gen và môi trường như thế, nếu chỉ phân tích gen mà không xem xét đến môi trường là một sai lầm lớn.

Ngày nay, chúng ta biết rằng ảnh hưởng của gen chẳng những tùy thuộc vào môi trường, mà còn tùy thuộc vào sắc tộc. Chẳng những gen tương tác với môi trường và tùy thuộc vào sắc tộc, mà gen còn tương tác với gen trong quá trình gây bệnh. Nhưng làm sao biết gen tương tác với môi trường nào, hay với gen nào, thì vẫn còn là một bí mật của thiên nhiên mà chúng ta chưa có câu trả lời. Chúng ta thử tưởng tượng một trường hợp đơn giản, với 50 marker, chúng ta sẽ có tất cả 1.125.899.906.842.620 (1,125 triệu tỉ) mối tương tác. Với 100 marker, mối tương tác còn nhiều hơn gần triệu lần. Với kĩ thuật hiện tại, chúng ta chưa có khả năng để hiểu những mối tương tác này. Do đó, việc tiên lượng các bệnh mãn tính bằng gen vẫn còn là một mơ ước, chứ chưa thành thực tế.

Cũng như gen chưa tiên lượng bệnh, chúng ta cũng chưa thể tiên đoán trước một tương lai của gen. Xét nghiệm gen cho chẩn đoán bệnh tật chỉ có thể áp dụng cho một vài bệnh hiếm, bẩm sinh do một gen duy nhất gây ra mà thôi. Đối với các bệnh mãn tính và phổ biến mà chúng ta hay thấy ngày nay, xét nghiệm gen vẫn chưa đóng một vai trò tích cực trong việc chẩn đoán và điều trị.

Nhưng những vấn đề đặt ra trên đây là một cơ hội lí tưởng, một thử thách của khoa học. Khoa học có thể chưa giải thích tất cả những phức tạp của con người, nhưng điều đó không đồng nghĩa với “ý đồ của Thượng đế” như một số người suy nghĩ. Xã hội có được những khám phá khoa học quan trọng, kể cả những phát triển trong y học, xuất phát từ lòng khao khát tri thức mới của con người, và sự sẵn sàng ứng dụng những tri thức này vào thực tế, dù lợi hại không thể đoán trước được. Phương pháp phân tích gen thể hiện sự mạo hiểm mới của con người trong hành trình chinh phục bệnh tật và đem lại hạnh phúc cho con người.

NVT